Transplante de Medula Óssea
Complicações pós-transplante de medula óssea

De forma didática, as complicações que acometem o paciente transplantado podem ser listadas em complicações decorrentes do regime de condicionamento,  infecciosas, doenças do enxerto contra o hospedeiro aguda, doença do enxerto contra o hospedeiro crônica,complicações tardias, rejeição, recidiva da doença de base, etc. A seguir abordaremos cada uma delas em detalhe.

Vale a pena ressaltar que os primeiros 100 dias pós transplante apresentam mais complicações, e ao longo do TMO elas tendem a diminuir.

 

Toxicidades relacionadas ao regime de condicionamento

O regime de condicionamento precedente a infusão da medula óssea destrói as células que ocupavam o espaço intraósseo, mata a doença e imunossuprime o paciente para que ele possa aceitar a nova medula óssea, permitindo assim que haja condições para a nova medula nidar dentro dos ossos, se instalar e se desenvolver.

Infelizmente isto tem o custo de o paciente passar por alguns efeitos colaterais por período curto de 10 a 15 dias, relacionados aos fármacos empregados.

Em relação ao trato digestivo, o paciente pode apresentar sintomas como náuseas, vômitos, diarréia, mucosite. Sintomas estes tratados com antieméticos, protetores gástricos, hidratação, analgesia, e ajuste dietético. Com o tratamento os sintomas são minimizados e o paciente consegue tolerá-los.

Ocorre a pancitopenia, como descrito anteriormente, levando ‘a necessidade transfusional de hemoderivados.

A alopecia global reversível acontece na maioria dos casos, e pode ocorrer hiperpigmentação cutânea. Aproximadamente com dois meses pós TMO, a pele descama voltando a sua coloração normal e o cabelo e fâneros voltam a crescer.

Em relação ao sistema urinário, fármacos, tais como, a ciclofosfamida empregada em altas doses, pode causar hematúria franca, devido ao seu metabólito, a acroleína que apresenta ação vesicante. Esta complicação geralmente é tratada com esquemas de hiperhidratação, analgesia, e em alguns casos se faz necessário a sondagem uretral com sonda de tripla via para irrigação vesical, evitando assim que os coágulos formados obstruam o canal uretral. É necessário que a contagem plaquetária seja mantida em níveis ao redor de 50.000/ mm3 e o coagulograma seja vigiado amiúde. A hematúria pode durar de poucos dias a meses, dependendo do grau de lesão.

Continuando a abordagem do sistema urinário, em algumas situações clínicas onde o paciente é conduzido para o transplante em situações de refratariedade de doença e com grande quantidade de massas, durante a aplicação da quimioterapia em altas doses, pode ocrrer a síndrome de lise tumoral, que leva ‘a insuficiência renal por entupimento da via urinária por metabólitos provenientes da destruição tumoral. Para evitar esta complicação, quando o paciente apresenta muita doença , o mesmo já é mantido com hiperhidratação, alcalinização da urina com bicarbonato de sódio, e administração de alopurinol, além é claro da monitorização diária da funções renal e metabólica.

Diariamente são colhidos exames do paciente ao longo do TMO para análise diária dos metabólitos e funções hepática e renal, para a liberação das medicações ou ajuste das mesmas.

O fígado pode sofrer impacto relacionado a quimio em altas doses, com uma complicação conhecida por doença venoclusiva hepática ou mais recentemente renomeada de síndrome da obstrução sinusoidal. Trata-de de uma obliteração que ocorre nas vênulas hepáticas, que se traduz clinicamente por hepatomegalia dolorosa, retenção hídrica, plaquetopenia refratária, icterícia e ascite. Sua incidência pode variar de 8% nos TMO autólogos , até 21% nos alogênicos. O tratamento é feito com retenção de sódio, restrição de volume ofertado, manutenção das taxas plaquetárias acima de 30.000, hematócrito acima de 30% , nos casos mais graves é necessário a introdução da prostaglandinas e suporte dialítico. Esta complicação pode ter evolução fatal, por esta razão deve ser reconhecida e tratada precocemente.

Em relação ao sistema cardiovascular, a necessidade de hiperhidratar o paciente para que se evite complicações, não raramente leva ‘a sobrecarga cardíaca com elevação do peso e da pressão arterial e freqüentemente se faz necessário antihipertensivos e diuréticos. Algumas drogas, como a ciclofosfamida em alta dose pode causar lesão na fibra miocárdica, simulando ao eletrocardiograma, alterações no tamanho dos complexos QRS, supra ou infradesnivelamentos do segmento ST , e, por esta razão o ECG é feito rotineiramente.

Os pulmões podem sofrer impacto quando o condicionamento utiliza a radioterapia corporal total,e neste caso pode-se observar a ocorrência de pneumonite actínica, tratada com a aplicação de corticosteróides. Outra complicação que pode ocorrer eventualmente, é a fibrose pulmonar secundária a fármacos como o bussulfano e a radioterapia.

O bussulfano pode ocasionar crises convulsivas, quando utilizado em altas doses, por esta razão é rotineira a administação concomitante de fenitoína. A ciclosporina, o imipenen, e a hipomagnesemia também podem causar convulsões, sendo necessário a intervenção madicamentosa com anticonvulsivantes.   Fármacos como a metoclopromida podem levar ‘a síndrome de liberação extra-piramidal sendo necessário sua suspensão. 

 

Infecções no TMO

É relativamente freqüente a ocorrência de complicações infecciosas ao longo do transplante de medula óssea e cabe ao transplantador identificá-las e tratá-las precocemente.

Nas últimas décadas a abordadem diagnóstica e terapêutica das infecções melhorou sobremaneira, de tal sorte que a sobrevida melhorou acentuadamente, tornando o TMO um tratamento relativamente seguro.

São muitas as razões que levam o paciente transplantado a ter mais infecções, e nas próximas linhas enumeraremos algumas delas.

Logo que o paciente é admitido para o programa de TMO, um cateter venoso central de longa permanência é implantado, com o objetivo de se administrar todas as medicações, quimioterápicos em altas doses, transfusões, além da medula óssea e da coleta de exames de sangue diários, poupando assim o paciente das múltiplas punções venosas diárias. Pode ocorrer complicações com este cateter de ordem infecciosa como a infecção do túnel e do orifício de saída por agentes Gram positivos, ou infeccção primária da corrente sanguínea por bactérias Gram positivas, negativas, e fungos.

A aplicação da quimioterapia em altas doses como citado anteriormente neste capítulo, conduz o paciente a um período de aplasia prolongada, 2 a 3 semanas, e a conseqüência é a chance de infecções por bactérias Gram positivas, negativas, fungos, oportunistas, virais, etc. O amplo conhecimento deste momento e ter em mente a busca contínua da infecção e do agente, permite debelar o problema com agilidade e efetividade.Nesta fase o paciente rotineiramente recebe a aplicação de antibióticos e antifúngicos e antivirais profiláticos. É comum nesta etapa a ocorrência da febre de origem indeterminada e a ampliação ostensiva de antibióticos é feita com o objetivo de resolver a infecção.

Com a “pega” medular, o paciente eleva as taxas de leucócitos, mas ainda continua imunossuprimido devido as drogas imunossupressoras utilizadas no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro, tais como a ciclosporina, metotrexate, corticosteróides, etc .Também, porque a imunidade humoral, célular e do sistema reticuloendotelial só estará completada ao final do segundo ano do TMO alogênico e de seis meses do autólogo. Os agentes que infectam os pacientes nesta fase podem ser bactérias Gram positivas, negativas, fungos, Citomegalovirus poliomavirus, vírus sincicia respiratório, Influenzas A e B, Herpes Humano tipo 6 , agentes oportunistas ( Isospora belli, Criptosporidium sp), protozoários, micobactérias , etc. Novamente cabe a experiência do transplantador em reconhecer e tratar precocemente.

Após os 100 dias de transplante, o índice de infecção sofre um declínio, pois em geral, a medula óssea já está em pleno funcionamento recuperando o número e a função dos neutrófilos, os linfócitos já esboçam certa funcionalidade, o paciente já cicatrizou as lesões da mucosa ( mucosite), não está vindo mais diariamente ao hospital e portanto não sofre tanta colonização e mudança da flora intestinal, já está se alimentando melhor e o organismo está com mais dinamismo. Apesar deste declínio, as infecções ainda acometem o paciente e permanece a orientação de vir ao hospital na presença de um pico febril, ou se observar calafrios, diarréia, vômitos, etc.

Após os 100 dias , o paciente ainda é classificado como imunossuprimido, apesar da redução do índice de infecção, pois ainda está sob medicações para o tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica no alogênico, quais sejam, micofenolato mofetil, ciclosporina, corticosteróides, tacrolimus, e nos casos dos autólogos , por vezes, estão recebendo interferon, rituximab, ou radioterapia de consolidação pós transplante.

Os agentes que acometem o transplantado mais tardiamente , em geral , são as bactérias encapsuladas , micobactérias, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii , Varicela-Zoster.

Para concluir, vale dizer que, os tipos e a severidade das infecções diferem de acordo com o tipo de transplante, o grau de histocompatibilidade entre o doador e o receptor, a imunoprofilaxia utilizada para a doença do enxerto contra o hospedeiro, a idade do paciente, o regime de condicionamento, a situação da doença de base, o índice de Karnofsky do paciente, antecedentes infecciosos, e outras comorbidades clínicas associadas.

A tabela II resume os agentes infecciosos em relação as fases do TMO.

Quando o paciente completa um ano de transplante ele é submetido a um esquema completo de vacinação, como se fosse uma criança, pois ao longo do TMO ele perdeu a memória imunológica das vacinas.

 

Tabela II   – Agentes infecciosos no TMO conforme o tempo pós transplante e  os fatores de risco

Agentes infecciosos no TMO conforme o tempo pós transplante e os fatores de risco

Agentes infecciosos no TMO conforme o tempo pós transplante e os fatores de risco

 

Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)

A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), é uma condição peculiar ao transplante alogênico. Os linfócitos do doador imunocompetente, não reconhecem as células do receptor (o corpo do receptor) como próprias e atacam o receptor em três principais órgãos –alvo, a pele, o tubo digestivo e o fígado.

Ainda, os linfócitos do doador imunocompetentes da mesma forma que não recenhecem as células do receptor como próprias, também não reconhecem a doença tumoral do paciente ( leucemia, linfoma,etc) e acaba por destruir as células tumorais e funcionar como um vigilante crônico dentro do paciente destruindo novas células tumorais que surjam – este fenômeno é conhecido como efeito do enxerto contra a leucemiaou contra a doença oncohematológica..

Todos os pacientes recebem rotineiramente imunoprofilaxia para a DECH desde o dia anterior ‘a infusão da medula óssea , e ao longo de alguns meses do pós TMO. O objetivo da imunoprofilaxia é impedir que o paciente venha a apresentar graus intensos de DECH, correndo risco de vida. A imunoprofilaxia é composta classicamente por ciclosporina e metotrexate, mas pode ser modificada para mais ou para menos, segundo o tipo de transplante a que o paciente está sendo submetido. Outras medicações que podem ser utilizadas para a imunoprofilaxia são a timoglobulina de coelho, o micofenolato mofetil, o tacrolimus, corticosteróides, e até a depleção medular in vitro das células T do doador.

Quando a DECH ocorre até os cem primeiros dias do tmo , ela recebe o nome de DECH aguda, quando ocorre após os cem primeiros dias, recebe o nome de crônica.

Conforme a graduação com a qual os linfócitos do doador agridem cada um dos órgãos-alvo, é montado um estadiamento clínico da intensidade da doença do enxerto contra o hospedeiro, com ilustra a tabela III.

A graduação da DECH pode variar de ausente, grau I (leve), grau II (moderada), grau III ( grave), até grau IV( muito grave).

No grau I (leve) – apenas a pele torna-se levemente hiperemiada, e esta hiperemia acomete menos de 25% da superfície corporal.

No grau II (moderada) – a hiperemia cutânea acomete entre 25 a 50% da superfície corporal, as taxas de bilirrubinas no sangue podem se elevar para 2 a 3 mg/dl e o volume diarrêico ser ao redor de 500ml e menos de 1000ml em 24 horas.

No grau III ( grave) – a hiperemia cutânea pode acometer desde 50% da pele até ser uma eritrodermia generalizada, as taxas de bilirrubinas séricas oscilam entre 3 a 15 mg/dl e o volume diarréico variar em 24 horas entre 1000ml a mais de 1500ml.

No grau IV ( muito grave) – a hiperemia cutânea pode ir desde 50% da superficie cutânea até a eritrodermia generalizada, formação de bolhas, exsudação extrema e perda do tecido.. As taxas de bilirrubinas séricas podem variar de 3 a níveis maiores do que 15mg/dl e o volume diarréico ir de mais de 1000ml, até mais de 1500ml, íleo-paralítico, diarréia sanguinolenta com dor abdominal intensa.

A maioria dos pacientes recebem rotineiramente imunoprofilaxia para a DECH, contudo, apesar da prevenção uma parte dos pacientes desenvolverão esta doença, e necessitarão de tratamento.

As DECH classificadas como ausente e grau I não requerem tratamento adicional, além daquele que compõe a imunoprofilaxia.

Já nas DECH graus II, III, e IV, é imperativo que medidas adicionais terapêuticas sejam adotadas. Tais medidas incluem a adição de corticostéróides e/ou micofenolato mofetil e/ou talidomida e/ou tacrolimus e/ou azatioprina e/ou timoglobulina.

É fácil compreender que o controle da DECH aguda recebe a adição de mais imunossupressão para que os linfócitos do doador deixem de atacar o receptor, mas este acréscimo deixa o paciente com seu sistema imune bem bloqueado, facilitando assim o surgimento de infecções.

 

Tabela III – Graduação clínica da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda

Graduação clínica da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda

Graduação clínica da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda

 

 

Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica

A DECH crônica acomete o paciente após os 100 dias de transplante, e diferentemente da DECH aguda, se assemelha ‘as doenças auto-imunes do colágeno, em especial a esclerodermia sistêmica, síndrome de Sjögren, cirrose biliar primária, síndrome sicca, citopenias imunes, bronquiolite obliterante e a imunodeficiência crônica. Sua incidência pode variar de 6 a 50% , baseado no tipo de doador , idade do paciente, fonte de células, manipulação do enxerto(depleção de células T), ou infusão de linfócitos do doador, e do grau de histocompatibilidade.

Ela pode acontecer como uma extensão da DECH aguda ( DECH crônica progressiva), após um intervalo sem nenhuma DECH ( quiescente), ou surgir em um paciente que nunca apresentou DECH (de novo).

Sua graduação pode ser limitada ou extensa ( Tabela IV). A forma limitada acomete a pele de forma localizada e podemos observar elevação discreta das enzimas hepáticas principalmente canaliculares. O grau limitado raramente requer tratamento.

A forma extensa descrita na tabela IV requer tratamento para o seu controle e este tratamento se baseia na adição de fármacos imunossupressores isoladamente ou em combinação.

Tabela IV – Graduação da DECH crônica

DECH crônica limitada
Um ou ambos os critérios
a)              envolvimento de pele localizado
b)              disfunção hepática em decorrência da DECH crônica
DECH crônica extensa
Envolvimento generalizado da pele ou
Envolvimento localizado da pele e/ou
Disfunção hepática decorrente da DECH crônica
Além de
a)              histologia hepática mostrando hepatite crônica, com necrose e cirrose, ou
b)              envolvimento ocular, ou
c)              envolvimento da mucosa oral ou glândula salivar evidenciado por biópsia ,ou
d)              envolvimento de outros órgãos-alvo.

A pele é o órgão mais freqüentemente acometido com lesões que vão desde pápulas liquenóides, áreas de eritema focal, hiper ou hipopigmentação, até formas extensas graves, nos quais a pele torna-se difusamente espessada, fibrótica, dando origem ‘as contraturas e limitações de movimento.

O envolvimento do trato gastrintestinal é freqüente, na cavidade oral podem surgir líquen plano, estrias, placas, atrofia, eritema da mucosa oral, jugal e língua. Em formas mais graves, o tubo digestivo pode sofrer fibrosamento, tornando-se rígido, sem haustrações, acarretando síndromes disabsortivas.

Uma outra complicação comum da DECH crônica é a síndrome sicca que pode acometer os olhos, cavidade oral, vagina e produção espermática. Há por vezes, necessidade de lágrimas e salivas artificiais, além de lubrificantes vaginais.

O pulmão é outro órgão que pode ser envolvido, na forma de bronquiolite obliterante ou bronquiolite obliterante com pneumonia em organização. O quadro repercute em obstrução da saída do ar pelos pulmões e o quadro clínico assemelha-se a de um asmático, com sibilância, estertorações, chiados, dispnéia. Além do tratamento imunossupressor, são combinados broncodilatadores, e muitas vezes antimicrobianos e fisioterapia respiratória.

A DECH crônica causa retardo na recuperação imunológica, com alteração dos níveis de imunoglobulinas, disfunção das citocinas, prejuízo da opsonização, retardo na migração dos granulócitos, propiciando desta forma, o aumento nos índices de infecção.

A DECH crônica é geralmente tratada com sucesso, com fármacos imunossupressores combinados, que permitem ao paciente boa qualidade de vida, integração social e retorno ao trabalho.

Vale a pena salientar que a DECH crônica tem papel crucial na sustentação da remissão completa do paciente com doença oncohematológica, pois os linfócitos do doador protegem o paciente não reconhecendo o clone tumoral com “ self ”. Portanto, o transplante alogênico sustenta a remissão e cura do doente utilizando a imunologia a seu favor também, além de tudo o que foi exposto.

Recentemente em trabalho publicado em 2005/2006, um grupo de transplantadores dos EUA, em especial do Fred Hutchinton Cancer Research Center – em Seattle, se reuniram, para tentar criar um sistema de “score” que denote a extensão e a severidade da DECH crônica, definina DECH crônica mínima e determine melhor o tratamento tópico ou sistêmico, e traduza a realidade clínica do paciente e suas limitações, contraturas,etc.

Estas recomendações ainda aguardam validação prospectiva, mas podem ser sumarizadas em três itens:

a) diferenciação da DECH aguda;

b) presença de pelo menos um diagnóstico/sinal clínico de DECH crônica ou presença de pelo menos uma manifestação documentada por biópsia ou exame de pesquisa específico( histológico, radiológico, funcional);

c) exclusão de outro diagnóstico possível.

Cada órgão avaliado recebe avaliação do envolvimento, se ausente, leve, moderado e severo ( “score” 0, 1,2 e 3).

A soma dos pontos de cada órgão classificará o paciente em DECH crônica leve, moderada e grave.

DECH leve foi definida como envolvendo 1 ou 2 órgãos, exceto pulmão, com “score” máximo de 1 dado para cada órgão.

DECH moderada – pelo menos um órgão ou sítio com “score” de 2    ou   3 ou mais órgãos acometidos com “score” de 1.

DECH severa – “score 3” em qualquer órgão ou sítio – indicando disabilidade maior.

Para os pulmões a classificação “score” 1 é traduzida como moderada e para “score” 2 como DECH severa.

Para as formas moderadas e severas a imunossupressão sistêmica deve ser considerada. Os órgãos a serem avaliados são: pele, unhas, cabelo e fâneros, boca, olhos, genitália, trato digestivo,fígado, pulmão, sistema osteoarticular e muscular, sistema hematopoético e imune, e outros( neuropatia periférica, síndrome nefrótica, miastenia gravis, condução cardíaca anômala ou cardiomiopatia, derrames pleurais, autoanticorpos).

 

Recidiva da doença de base

A recidiva da doença que motivou o transplante, pode ocorrer tanto no TMO alogênico, quanto no autólogo, sendo que neste último a incidência é maior.

Quando o paciente recai após o transplante autólogo, algumas alternativas são conduzi-lo para um transplante com doador aparentado ou não aparentado, ou reiniciar tratamento quimioterápico e depois submetê-lo a novo transplante autólogo, ou ainda manter o paciente com tratamento da doença de base sem nenhum tipo de tmo. A decisão de qual opção ser escolhida passa pela vontade do paciente e de seus familiares, a presença de um doador disponível ou não, a idade e performance status do paciente, a situação oncológica da recaída, e análise médica criteriosa.

A incidência de recaída no transplante alogênico é menor em relação ao autólogo, graças ao efeito do enxerto contra a doença. E é justamente neste efeito que atuaremos no caso da recaída do paciente pós tmo. A primeira opção é a imediata suspensão das drogas imunossupressoras, objetivando o aumento da DECH e portanto o combate a leucemia, linfoma, etc. O paciente terá seu quadro clínico modificado e é monitorado de perto quanto a intensidade e necessidade de retorno das medicações , no caso da DECH se tornar grave.

Naqueles paciente mais tardios de transplante , que não estavam mais fazendo uso de imunossupressão, a técnica acima não tem fundamento, para este caso, lança-se mão da infusão de linfócitos retirados do doador e infundidos a fresco no paciente, ofertando assim os mesmos linfócitos que no começo do TMO causaram a DECH. Com isto o paciente desenvolve quadro clínico de DECH capaz de livrá-lo da doença .

Se nenhuma das anteriores surtiram efeito, o paciente poderá ser submetido a outro transplante alogênico do mesmo doador ou de outro se existir esta opção.

 

Rejeição no TMO

A rejeição pode acontecer em pacientes que submetidos ao transplante de medula óssea para doenças como anemia aplástica grave, anemia de Fanconi, anemia de Blackfan-Diamond. Se caracteriza pela perda do enxerto.

Ela pode receber a classificação de precoce, quando ocorre logo após o transplante e o paciente não apresenta enxertia ou se apresentou esta o faz de forma frustra e transitória e rapidamente desaparece. E é classificada como tardia, quando acontece após 90 dias de transplante.

O tratamento da rejeição varia desde o aumento na imunossupressão até a administração de fármacos complementares com a timoglobulina de coelho, chegando até a necessidade de novo transplante

Os fatores que corroboram para o aumento da rejeição são o número de transfusões de hemoderivados pré tmo, e a presença de quimerismo misto pós tmo.

 

Complicações tardias pós TMO

Conforme o número de transplantes cresceu em todo o mundo, e os resultados promissores vieram, um número crescente de sobreviventes alcançaram uma vida feliz e produtiva, porém também começaram a ser conhecidas as complicações tardias relacionadas ao tratamento.

Vários são os fatores que contribuem para as complicações pós TMO, quais sejam, o regime de condicionamento, a idade do paciente, o tipo de TMO, fármacos empregados no tratamento da DECH aguda e crônica, comorbidades, doença de base que indicou o transplante, complicações infecciosas graves no curso do tmo e etc.

Podemos citar com algumas complicações, a necrose da cabeça do fêmur e a catarata decorrentes do uso de corticosteróides. Esterilidade secundária ao regime de condicionamento, distúrbios endócrinos como menopausa precoce, hipotireoidismo, andropausa relacionados ao uso do condicionamento e da radioterapia , etc. As complicações encontram-se sumarizadas na tabela V. 

Tabela V – Complicações tardias relacionadas ao TMO

 

Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica
Catarata, presbiopia
Menopausa precoce, andropausa, hipotireoidismo, perda da libido
Osteonecrose avascular, osteoporose
Problemas dentários
Esterilidade
Alteração de crescimento nas crianças
Dificuldade de acompanhamento escolar nas crianças e lentidão de raciocínio
Recidiva da doença de base
Rejeição do enxerto
Segunda neoplasia
Problemas psicosociais de reabilitação